Смертельный захват суррогата

Этиленгликоль всасывается чуть медленнее метилового спирта и достигает пика концентрации в крови через 1–4 часа, объем распределения —  0,5–0,8  л/кг веса. Минимальная летальная доза для взрослого —  1,0–1,5 мл/кг (1,1–1,7 г/кг).  Токсические эффекты этиленгликоля связываются с действием его метаболитов (гликольальдегид, гликолевая, глиоксиловая и щавелевая кислоты).

Метаболизм этиленгликоля начинается с взаимодействия с алкогольдегидрогеназой (АДГ). Как и метиловый спирт, он существенно проигрывает конкуренцию за этот фермент этанолу. Если АДГ оказывается свободной, период полувыведения этиленгликоля составляет примерно 3 часа. Когда АДГ блокирована этанолом или 4-метилпиразолом, период его полувыведения возрастает до 17–22 часов.

Продуктом реакции этиленгликоля с АДГ является гликольальдегид, который с помощью альдегиддегидрогеназы окисляется до гликолевой кислоты, а та в свою очередь превращается в глиоксиловую. Продукты метаболизма глиоксиловой кислоты — токсичные щавелевая  и муравьиная кислоты,  а также менее опасные глицин и альфа-гидрокси-бета-кетоадипат. Превращение глиоксиловой кислоты в глицин требует присутствия в качестве кофактора пиридоксина (витамина B6),  а образование альфа-гидрокси-бета-кетоадипата — тиамина (витамина B1).

Метанол после приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и метаболизируется в печени. Пик его концентрации в плазме крови достигается примерно через 30–90 минут, объем распределения составляет 0,6–0,77 л/кг. Летальная доза у взрослого — 1 г/кг, или 1,25 мл/кг.

Сначала с помощью НАД-зависимой алкогольдегидрогеназы (АДГ) с участием АТФ метанол сравнительно медленно превращается в формальдегид. Следует отметить, что этанол обладает в 10–20 раз большим сродством к АДГ и в концентрации свыше 0,5 ‰ способен практически полностью блокировать превращение метанола в формальдегид. При отсутствии конкуренции за АДГ концентрация метанола в плазме крови снижается практически линейно со скоростью 0,085–0,2 ‰ в час. Если доступ к АДГ заблокирован этанолом или 4-метилпиразолом, динамика концентрации метанола приобретает экспоненциальный характер со временем полувыведения порядка 22–87 часов.

Формальдегид окисляется до муравьиной кислоты с участием фермента АДГ. Время полураспада формальдегида составляет 1–2 минуты. Муравьиная кислота в свою очередь метаболизируется до углекислого газа и воды в присутствии тетрагидрофолата на уровне митохондрий. Скорость ее метаболизма очень низкая. Она накапливается в организме и выступает в качестве основного токсического агента при отравлении метанолом. На уровне митохондрий муравьиная кислота блокирует цитохромоксидазы дыхательной цепи, что приводит к системной тканевой гипоксии, накоплению недоокисленных продуктов (молочная кислота).

Стойкий декомпенсированный метаболический ацидоз с высоким анионным промежутком, очень плохо поддающийся коррекции инфузией бикарбоната, — наиболее важный диагностический признак отравления метанолом. На фоне ацидоза порочный круг замыкается. В кислой среде уменьшается диссоциация молекул муравьиной кислоты, и она легче проникает через тканевые барьеры, усугубляя тем самым свои внутриклеточные и внутримитохондриальные эффекты.

Характерное осложнение отравления метанолом — нарушение зрения вплоть  до полной слепоты. Несмотря на то что оно давно описано, его патофизиологические механизмы остаются недостаточно понятными  и связываются с нарушением митохондриальной функции на уровне зрительных нервов. Гистологические исследования демонстрируют их гиперемию, отек и последующую атрофию. Демиелинизация нервных волокон рассматривается как результат разрушающего действия муравьиной кислоты на их миелиновые оболочки. Повреждение наиболее выражено в ретроламинарной области зрительных нервов, сопровождается интрааксональным отеком и деструкцией органелл. В сетчатке изменения минимальны или вовсе отсутствуют. Характерное для отравлений метанолом повреждение зрительных нервов коррелирует с его уровнем в плазме крови свыше 0,2 ‰.

До настоящего времени  не разработано эффективных способов предотвращения или уменьшения тяжести нарушений зрения, кроме коррекции ацидоза и своевременной блокады АДГ с помощью этанола или 4-метилпиразола.

Первые признаки отравления метанолом появляются через 12–24 часа. Интервал коррелирует с количеством принятого метилового спирта и сопутствующей дозой этанола. Клиническая картина после употребления метилового спирта на начальном этапе практически не отличается от опьянения этанолом; в зависимости от принятой дозы могут иметь место расторможенность, атаксия, различная степень угнетения сознания.

В тяжелых случаях вследствие угнетения сократимости миокарда возможно развитие циркуляторного коллапса, сочетающегося с различными нарушениями сердечного ритма. 

Наряду с прогрессирующим угнетением сознания при тщательном неврологическом исследовании становятся явными нарушения зрения, реакция зрачков на свет снижается вплоть до полного отсутствия. На глазном дне могут иметь место отек и гиперемия дисков зрительных нервов без существенных изменений со стороны сетчатки.

При более благоприятном течении отравления нарушения зрения развиваются спустя 24–72 часа. Классические жалобы — размытость окружающих предметов и появление вспышек света. Снижение остроты зрения быстро прогрессирует вплоть до полной слепоты, которая в ряде случаев бывает необратима.

 При компьютерной томографии выявляются характерные изменения в области базальных ядер — двусторонние некрозы, сочетающиеся с различной степенью геморрагических осложнений и вовлечения белого вещества головного мозга. Кроме того, могут иметь место внутримозговые и внутрижелудочковые кровоизлияния, некрозы зрительных нервов, некрозы в подкорковом белом веществе и мозжечке, диффузный отек головного мозга. КТ малоинформативна на момент поступления пациента, поскольку для развития этих изменений требуется несколько суток. Более детальную картину повреждения позволяет получить МРТ-исследование.

В клиническом течении отравления этиленгликолем выделяются три стадии — неврологическая, кардиопульмональная и почечная. Выраженность каждой из них и скорость трансформации из одной стадии в другую зависят от количества принятого этиленгликоля и сопутствующей дозы этанола.

Неврологическая стадия начинается менее чем через час после приема этиленгликоля и продолжается около 12 часов. На этом этапе превалируют неврологические симптомы. 

Клиническая картина та же, что и при опьянении этанолом, но без характерного запаха спирта. Она отягощается тошнотой, рвотой, при значительной дозе — прогрессирующим угнетением сознания, комой и судорогами. Регистрируются умеренная гипотензия, тахикардия, возможны повышение температуры тела, снижение сухожильных рефлексов, мышечные подергивания, фокальные или генерализованные судороги. Также выявляются нистагм, офтальмоплегия, отек дисков зрительных нервов.

Неврологическая симптоматика связывается с действием собственно этиленгликоля и гликольальдегида, пик концентрации которого достигается через 6–12 часов после употребления этиленгликоля и коррелирует с выраженностью нарушений со стороны ЦНС.

Кардиопульмональная стадия разворачивается через 12–72 часа в результате системного гистотоксического действия гликольальдегида. Для нее характерно развитие глубокого метаболического ацидоза с высоким анионным промежутком вследствие накопления кислот, преимущественно гликолевой, и системных метаболических нарушений. 

Отмечается тахипноэ, тахикардия, умеренная гипотензия, цианоз. Нарастают явления сократительной недостаточности миокарда, отек легких и респираторный дистресс. Может иметь место существенная гипокальциемия с мышечными спазмами, нарушением рефлексов, увеличением интервала QT и ассоциированными нарушениями сердечного ритма. 

В паренхиматозных органах накапливается значительное количество нерастворимых в воде кристаллов оксалата кальция.

При тяжелом отравлении пациент поступает в коме с гипервентиляцией и явными признаками полиорганной недостаточности. Основными причинами смерти через 12–72 часа после отравления служат отек легких, сократительная недостаточность миокарда и бронхопневмония.

Стадия почечной недостаточности развивается через 24–72 часа после отравления. Для нее характерно наличие глубокого метаболического ацидоза, связанного с недостаточностью выделительной функции почек и накоплением метаболитов этиленгликоля — гликолиевой и глиоксиловой кислот.

В поздние сроки после отравления, начиная с пятых суток, возможно развитие неврологических осложнений в виде двустороннего нарушения функции черепно-мозговых нервов, потери слуха, параличей лицевого нерва, которые сопровождаются увеличением уровня белка в спинномозговой жидкости.

Благодаря небольшому объему распределения токсичные спирты и их метаболиты могут быть эффективно удалены  с помощью гемодиализа. Стоит отметить, что, с одной стороны, гемодиализ способен быстро устранить нарушения кислотно-основного состояния, а с другой, своевременно начатая и эффективная блокада АДГ может продолжаться достаточно долго без существенных осложнений и побочных эффектов. Гемодиализ как экстренная мера проводится при тяжелом, стойком к терапии бикарбонатом ацидозе, гемодинамической нестабильности, нарушениях со стороны зрения, почечной недостаточности.

В качестве показания к гемодиализу предлагается уровень этиленгликоля или метанола  в крови свыше 0,5 ‰.  Однако имеется множество примеров, когда пациенты  со значительно более высокими цифрами были излечены  с помощью блокады АДГ.  Решение о проведении гемодиализа следует принимать еще и с учетом клинической картины, времени, прошедшего с момента отравления, тяжести состояния пациента.

Содержание токсичных спиртов в крови вновь может возрасти, поэтому блокада АДГ должна продолжаться несколько часов после окончания гемодиализа, по крайней мере до тех пор, пока не будет подтверждено лабораторно, что концентрация токсичных спиртов не превышает безопасных пределов.

Для увеличения скорости элиминации токсичных метаболитов метанола и этиленгликоля предлагается дополнительный прием витаминов группы B, включая фолаты.

При отравлении метиловым спиртом высокие дозы фолиевой кислоты потенциально способны ускорить разложение муравьиной кислоты до углекислого газа  и воды. В экспериментах  на животных показано,  что токсическое действие метанола и муравьиной кислоты растет, если запасы фолиевой кислоты искусственно истощены. 

Предпочтительнее ее активная форма — фолиниевая кислота,  но при отсутствии таковой вполне приемлемо использование фолиевой кислоты у взрослого в дозе 1 мг/кг (до 50 мг), внутривенно, каждые 4–6 часов.

При отравлении этиленгликолем в качестве дополнительной терапии предлагаются пиридоксин, тиамин и магний, поскольку они способствуют превращению глиоксилатов  в менее токсичные глицин  и альфа-гидрокси-бета-адипин. Сульфат магния вводится внутривенно однократно  в дозе 2 г. Витамины группы B используются в высоких дозах: тиамин — 100 мг, пиридоксин — 50–100 мг внутривенно, каждые  6 часов на протяжении двух суток.

Всасывание спиртов в ЖКТ происходит достаточно быстро, поэтому промывание желудка целесообразно только в том случае, если пациент поступил в течение первого часа после употребления потенциально токсичной субстанции.

Лечение начинается с поддержания жизненно важных функций (проходимость дыхательных путей, вентиляция легких, гемодинамика, температура тела). К этим мерам добавляются коррекция ацидоза, предупреждение образования токсичных метаболитов, а также ускорение их элиминации.

Коррекция ацидоза при отравлении метанолом способна снизить токсические эффекты муравьиной кислоты. Имеются свидетельства о быстром восстановлении зрительных расстройств и других симптомов по мере коррекции. Кроме того, алкализация способствует ускорению элиминации муравьиной кислоты за счет снижения ее реабсорбции на уровне почечных канальцев, хотя эффекты алкализации теряются на фоне блокады АДГ и гемодиализа.

В качестве целевого значения при отравлении метанолом рекомендуется pH крови не менее 7,3, что достигается за счет инфузии бикарбоната, обеспечения эффективной вентиляции легких и гемодиализа. В случае отравления этиленгликолем нет таких четких указаний на положительный эффект алкализации, но применение бикарбоната вполне оправдано, если имеет место декомпенсированный метаболический ацидоз с pH артериальной крови менее 7,2.

При своевременном использовании наиболее эффективная мера лечения пациентов с отравлением метиловым спиртом или этиленгликолем — блокада АДГ с помощью этилового спирта.

Если есть подозрение на прием токсичных спиртов, не стоит дожидаться лабораторного подтверждения диагноза. Чем раньше начато патогенетическое лечение, тем выше его эффективность и возможность предупреждения серьезных, потенциально смертельных осложнений.

Рекомендуется поддержание концентрации этилового спирта в плазме крови на уровне 1,0–1,5 ‰. Эта величина позволяет обеспечить запас, необходимый в случае приема весьма высоких доз метанола или этиленгликоля. В то же время удержание ее — достаточно сложная задача из-за высокой скорости и большой вариабельности метаболизма этанола. Нагрузочная доза этанола составляет 0,8 г/кг, или 10 мл/кг 10%-го раствора этанола для внутривенного введения. Поддерживающая доза может колебаться в пределах от 0,07 до 0,15 г/кг в час, в среднем 0,1 г/кг в час, или 1,2 мл/кг в час 10%-го раствора для внутривенного введения. На фоне гемодиализа дозировка этанола удваивается. Во внегоспитальных условиях или во время продолжительной транспортировки, если пациент остается в сознании, предпочтительнее пероральный прием этанола.

Для достижения концентрации этанола, достаточной для блокады АДГ,  взрослому массой около 70 кг требуются 3–4 «дозы» по 50 мл 40-градусного этилового спирта, в последующем для поддержания концентрации одна-две таких «дозы» в час. Чтобы обеспечить эффективность лечения, контроль концентрации этанола в крови следует проводить каждые два часа, кроме того, на фоне введения этанола следует контролировать уровень глюкозы, чтобы избежать гипогликемии. Введение этанола продолжается до тех пор, пока концентрация токсичных спиртов не снизится до безопасного уровня (менее 0,2 ‰) и не разрешится метаболический ацидоз. Для этого может потребоваться несколько суток.

Недостатки использования этанола в качестве антидота: индукция опьянения, требующего постоянного наблюдения за пациентом; развитие флебита при внутривенном введении, из-за чего этанол в концентрации 10 % и более следует вводить в центральную вену; опасность гипогликемии, особенно у детей и истощенных взрослых.

Избежать этих неприятностей позволяет фармакологический ингибитор АДГ — 4-метилпиразол. Он назначается в нагрузочной дозе 15 мг/кг, вводится в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, затем каждые 12 часов таким же образом вводится поддерживающая доза 10 мг/кг.